近年來，世界各國都將腦科學研究列入重點規劃，美國政府與歐盟在2013年先后啟動各自的“腦計劃”，重點開展腦科學研究。中國“腦計劃”正式誕生于2016年3月發布的“十三五”規劃綱要，將“腦科學與類腦研究”列為“科技創新2030重大項目”。中國腦計劃分為兩大重要方向：以探索大腦秘密并攻克大腦疾病為導向的腦科學研究和以建立并發展人工智能技術為導向的類腦研究。
此后，在“十四五”規劃和2035年遠景目標中，人工智能和腦科學被明確列為國家戰略科技力量。
全球范圍內對腦科學研究的大量投入有利于大幅增進人類對大腦工作方式以及如何治療腦部疾病的理解。而在探索相關領域的過程中，腦機接口是最為重要的底層工具之一。那么，具體腦機接口的原理是怎樣的？其技術難點在哪里？又有哪些新突破？不妨跟隨華興資本醫療與生命科技事業部一起走進“腦機的世界”。
科幻走向現實：腦機接口（BCI）
在現實生活與賽博世界融合得越來越緊密的當下，“意念操控”技術正從科幻走向現實。大多數普通人最初對腦機接口的認識來自科幻作品，《黑客帝國》里它將人類控制在“矩陣”中，《阿凡達》里它讓杰克擺脫輪椅，《頭號玩家》里它連通游戲與現實世界，《三體》里它塑造的鋼印派為人類文明留下火種。
腦機接口(Brain Computer Interfaces, BCI) 是指在人或動物大腦與外部設備之間建立的信息交流和控制通道。借助這種通道，用戶能夠實現與外部設備的雙向交互，將意念直接轉化為外部設備的動作指令，或接受外部設備向大腦輸入的電、磁、聲、光刺激，以調控大腦中樞神經活動。
在當前階段，BCI技術的應用主要集中在醫療健康領域，包括各類神經類和精神類疾病在內的腦疾病治療，如癲癇、腦卒中、帕金森病及神經退行性疾病等。伴隨技術的逐漸成熟，BCI的應用將能夠在健康人群生活中得到普及，涵蓋游戲娛樂、學習教育、智能家居等領域，潛在方向極為豐富。
麥肯錫公司在2020年發布的報告估算，BCI在未來10-20年內將產生700億-2000億美元的年市場價值。
從科研走向臨床：底層技術躍進
BCI的概念最早由美國加州大學洛杉磯分校的Jacques Vidal教授于1973年提出，最初十年間的探索僅停留在科研層面，進展十分有限。1988年L.A. Farwell和E. Donchin提出了著名的“P300拼寫器”，并得到了廣泛的應用。該范式通過檢測電位輸出目標字符，從而幫助癱瘓病人與外界進行通信和交互。
1998年是BCI研究的一大里程碑，埃默里大學的研究員Philip Kennedy首次將腦機接口裝備植入人體，使用無線雙電極獲得了高質量數據，實現了對電腦光標的控制。2004年，Cyberkinetics公司的“猶他電極”獲得美國FDA批準上市，開展了首次關于運動皮層腦機接口臨床試驗，嘗試通過運動意圖來完成對機械臂的控制，這標志著BCI技術正式由科研走向臨床。
進入21世紀后，BCI領域在機器學習算法和腦電信號處理技術快速發展的背景下取得了可觀的進展，大批多元化范式涌現，如：視覺BCI、語言BCI、情感識別等。2020年，埃隆·馬斯克的BCI公司Neuralink發布了“三只小豬”的實時神經元活動演示，展示了可實際運作的BCI芯片和自動化植入裝置。同年，浙醫二院與浙江大學團隊對一位高位截癱患者植入猶他電極，通過意念控制機械臂實現進食和飲水等動作，實現中國侵入式BCI臨床“零的突破”。2021年7月，Synchron公司的經血管植入式腦機接口產品”Stentrode“獲得美國FDA的IDE批準，成為全球首家可對永久性植入式腦機接口進行人體臨床試驗的公司。
2022年，腦虎科技的柔性電極產品獲得臨床試驗倫理批件，成為國內首家開展侵入式柔性腦機接口臨床試驗的公司。縱觀BCI的發展歷程及未來方向可發現，如何最大程度利用大腦，同時最低限度損傷大腦是BCI應用的終極課題。在當下時點，臨床試驗是BCI產品有效性和安全性最為可靠的試金石。
系統組成及框架：如何形成腦-機信號交互的閉環？
BCI系統由四個核心部分組成：信號采集、信號處理、信號執行、神經反饋（如圖）。根據系統的信息流走向，BCI被分為輸出式、輸入式及雙向閉環式系統。輸出式BCI通過讀取大腦信號，向外部設備輸出通信或控制指令。輸入式BCI由外部設備向大腦輸入電、磁、光等刺激，從而調控大腦中樞神經活動。雙向閉環式BCI融合了以上兩類，同時具備讀取和刺激功能，實現腦-機信號交互的閉環。
從縱向看，中國電子技術標準化研究院發布的《腦機接口標準化白皮書（2021版）》提出的典型BCI標準框架包括：信號采集層/反饋層、數據層、解析層、應用層（如圖）。信號采集/反饋的核心載體是神經電極，實現數據處理和解析的則是芯片。在良好底層建設下，應用層已初步展現出其多樣性和想象空間，意念控制運動、意念合成語言、外骨骼機器人、睡眠監測、記憶評估等應用已逐步開始從實驗室走向產業化。
輸出式BCI：關鍵技術和難點盤點
積基樹本——信號采集技術
作為輸出式BCI最重要的基礎，信號采集能力是BCI產品創新與進步的先決條件。唯有堅實的底層建設才能使上層的算法和應用得到實質性的發展。
大腦中樞神經元膜電位的變化會產生鋒點位（Spikes）或動作電位（Action Potentials）。神經細胞突觸間的離子運動會產生場電位（Field Potentials）。這些神經信號可以在不同位置和深度被傳感器采集并放大。根據信號采集的侵入程度，BCI可分為非侵入式、半侵入式和侵入式三類。非侵入式通過從大腦外部采集信號，主要代表有腦電圖（EEG）、腦磁圖（MEG）。半侵入式通過放置電極于硬腦膜下，最為常見的是腦皮層電圖（ECoG）。侵入式需要將電極植入大腦皮層，獲得局部場電位（LFP）、鋒點位及動作電位，以微電極陣列為典型代表。在信號采集的過程中，侵入程度越深，時空分辨率越高，信噪比越高，也就意味著信號質量越高；但安全性和長期穩定在體的能力則隨之減弱。
BCI信號采集技術的關鍵就在于如何在信號質量和安全性之間找到平衡。信號質量決定了BCI應用的上限，而安全性則決定了其普及潛力。
在三種技術路線中，侵入式具有最高的技術壁壘。“猶他電極”作為其中的代表，于2004年獲批FDA，卻在近20年間僅完成35例患者植入。影響其廣泛使用的主要限制來源于安全性和信號質量：由于電極剛度遠高于腦組織，電極在植入和在體過程中極易與腦組織發生剪切，從而造成炎癥反應。
隨著技術的不斷進步，來自神經科學、材料學、集成電路等領域的科學家和工程師們為突破此類限制做出了積極的努力。Neuralink無疑是其中影響力最大的公司之一，通過高精度的顯微鏡配合機器人將集成了電極和傳感器的“線狀”柔性電極植入大腦皮層，并采集神經元信號。該技術路線的關鍵在于柔性電極能夠在極大程度上減輕對腦組織的傷害。同時總通道數提升到3000以上，遠超猶他電極的96通道，這意味著能夠獲取更多的神經信號數據。
科研人員已運用猶他電極實現了意念控制3自由度的外骨骼機械臂，意念打字并實現每分鐘90字母的成果；Neuralink開發的電極通道數已經高于猶他電極數十倍，未來具有極大的想象空間和潛力。然而Neuralink的解決方案并非完美，為了將柔性電極植入大腦皮層，研究人員需要使用鋼針作為載具將電極帶入大腦，過程中需顯微鏡定位避開血管，并在植入完成后將硬幣大小的植入物封裝在頭骨上，手術流程對精確度的要求極為苛刻。在進行恒河猴實驗的過程中，多只實驗動物由于頭部感染死亡，動物保護組織的輿論也將Neuralink推上了風口浪尖。從解決方案的角度出發，鋼針并不是植入載具的最理想的選擇，完成植入后撤出的過程容易造成電極的位移，且存在對腦組織二次傷害的可能。
在技術路徑上，國內的腦虎科技選擇了與Neuralink相似的高通量柔性微電極陣列的方式。通過將可控降解的生物材料蠶絲蛋白包裹在電極外作為植入載具，植入大腦皮層后自行降解，避免了載具需撤出的缺陷。目前，該技術已通過臨床試驗倫理審查，將開展首次柔性腦機接口的臨床試驗。
砥柱中流——芯片技術
數據層與解析層是BCI框架中的重要組成部分。數據層的信號處理是為了提高腦信號質量，通過放大、時/頻域濾波、平滑、降維等手段，突出信號特征。解析層將預處理的腦信號進行特征提取，并通過算法實現對信號的解碼，根據腦信號節律的分布與變化情況，得到意圖信息。支撐上述高質量信號處理與解析的兩大關鍵技術是算法設計與芯片。在互聯網和人工智能行業的快速發展下，國內算法領域展現出較好的發展態勢，而在芯片上仍存在“卡脖子”難題。
應用在BCI上的芯片分為模擬前端信號芯片和數字信號處理芯片。模擬前端信號芯片將電極設備采集到的信號進行預處理，后通過模數轉換器(Analog to Digital Converter)將捕獲的模擬信號輸入轉換為數字信號，由數字芯片進行解碼分析。模擬芯片長期由國外廠商壟斷，德州儀器、ADI、Intan、意法半導體占據大部分市場份額。在此背景下，國內各大高校與科研機構紛紛布局芯片研發，在過去5年間取得了可觀的進展。
2019年，天津大學發布首款擁有完全自主知識產權的國產BCI模擬芯片；2021年，復旦大學研制出國內首款無線腦機接口芯片；清華大學技術成果孵化的寧矩科技、中科院微系統所技術合作腦虎科技也相繼完成芯片的設計與流片。
不同于對線寬要求較低的模擬芯片，數字芯片在制程上具有較高的要求。與商用芯片類似，用于BCI的數字芯片需要傳統半導體芯片加工工藝，考慮到腦電信號的運算量遠小于手機、計算機等商用設備，因此并不追求最為先進的制程。當然，近年來迅猛發展的腦信號采集能力也勢必對數據運算量提出更高的要求。這將對BCI芯片在電極適配、小型化、無線化和集成能力等領域帶來考驗。我們認為，具有產業鏈整合能力與整體解決方案的企業將會脫穎而出，引領BCI行業的發展與進步。
輸入式BCI：治療精神類適應癥大有可為？
在輸出式BCI之外，基于電、磁、聲和光刺激的輸入式BCI具有神經調控的功效，可用于帕金森疾病、癲癇、阿爾茨海默病、成癮等疾病的治療康復，如深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS），反應性神經電刺激（Responsive Neurostimulation System，RNS）,迷走神經刺激（VNS），經顱磁刺激（TMS），經顱直流/交流電刺激（tDCS/tACS）。
DBS是較為成熟的商業化產品，美敦力的Active系統早在1997年獲得FDA批準上市，用于特發性震顫治療；隨后雅培和波士頓科學也推出了DBS產品，形成三足鼎立。DBS系統通過在大腦的特定區域植入電極，并將之與放置在胸部皮下的脈沖發生器通過導線相連，向大腦發送電刺激，調節大腦異常脈沖。目前，DBS已成為外科治療帕金森病的首選方法，且在成癮、強迫癥、抑郁癥等精神類適應癥上均有進展。
雖然外資器械巨頭由于布局較早、技術相對成熟，在該領域掌握著領先的市場地位。但當前，國內企業如景昱醫療、品馳醫療、瑞神安醫療等已憑借創新的技術和具有針對性的解決方案異軍突起，原有的市場格局也逐漸被打破。
腦機接口近年來受到全球關注，擁有創新技術能力的公司不斷涌現。在國內，優秀的BCI企業正在前行。其中包括在侵入式領域具有獨特蠶絲蛋白材料和MEMS工藝技術的腦虎科技；專注于雙靶點DBS技術，并自主研發國內首枚神經調控芯片的景昱醫療。此外，非侵入領域的BrainCo、博睿康、臻泰智能、腦陸科技等公司在細分領域具備獨特優勢。華興資本將長期關注腦機接口行業并與國內優秀企業持續保持溝通，共同探討腦機接口企業在國內的發展前景。
參考資料：
中國電子技術標準化研究院，2021，腦機接口標準化白皮書(2021版)
中國人工智能產業發展聯盟，2021，腦機接口技術在醫療健康領域應用白皮書
頭豹，2021，2021年中國腦機接口平臺行業概覽
張學博，2020，神經科學和類腦人工智能發展：新進展、新趨勢
蛋殼研究院，2022，非侵入式BCI加速落地，開啟腦疾病治療新范式
McKinsey & Company，2020，The Bio Revolution: Innovations transforming economies, societies, and our lives
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